Sidney Prescott, la joven superviviente de los sangrientos asesinatos de Woodsboro, ha logrado rehacer su vida. Diez años después de los traumáticos sucesos que marcaron su adolescencia, Sidney se ha convertido en una exitosa escritora. Lejos de los fantasmas del pasado, vive tranquila y en apariencia olvidada de los horrores que la persiguieron durante años. Sin embargo, su regreso a Woodsboro, esta vez por motivos profesionales, desencadenará una nueva ola de terror.
En Scream 3, Sidney regresa a su pueblo natal para la gira de promoción de su último libro. Lo que comienza como un simple evento de trabajo se transforma rápidamente en una pesadilla, pues los crímenes comienzan a repetirse. Ghostface, el asesino enmascarado que durante tanto tiempo la persiguió, ha vuelto, y esta vez la amenaza recae nuevamente sobre ella y sus allegados. Los asesinatos que comienzan a suceder tienen el mismo modus operandi que los anteriores, lo que demuestra que el terror no ha hecho más que tomar un receso.
Lo que parecía ser un regreso a la normalidad se convierte en un nuevo enfrentamiento entre Sidney y su atormentador. Mientras los cadáveres se acumulan y el miedo se apodera de la ciudad, Sidney deberá enfrentarse no solo al asesino, sino también a sus propios demonios del pasado. A lo largo de la película, la protagonista se ve forzada a revivir viejos traumas mientras trata de desentrañar la identidad de Ghostface, quien parece estar más cerca que nunca.