Tras los espantosos eventos que marcaron su vida en Woodsboro, Sidney Prescott ha logrado encontrar un refugio alejado de la violencia y el sufrimiento. Se ha retirado a una pequeña casa en las montañas, donde busca paz y distancia de su oscuro pasado. Ahora, dedica su tiempo a ayudar a otras mujeres en crisis, brindando apoyo emocional a través de un servicio telefónico. A pesar de todo, los recuerdos del asesino que la persiguió no dejan de acecharla, pero Sidney trata de seguir adelante, tratando de reconstruir su vida lejos de los horrores vividos.
Sin embargo, la aparente tranquilidad de Sidney se ve rota de manera abrupta. Un día recibe una llamada telefónica inesperada que la llena de terror: se le informa de una serie de asesinatos que están ocurriendo en el set de «Puñalada 3», una película que se basa directamente en los hechos que ella vivió. La producción está en marcha en Hollywood, y lo que en un principio parecía una simple adaptación de su traumática experiencia, se convierte rápidamente en una pesadilla cuando los asesinatos en el rodaje comienzan a reflejar las mismas circunstancias que marcaron su vida.
El vínculo entre la realidad y la ficción se desdibuja cuando Sidney descubre que el asesino no ha desaparecido, sino que ha vuelto a atacar, esta vez en el contexto de una película que trata de recrear lo que ella vivió. La amenaza no es una ficción, sino una tragedia inminente que la obliga a enfrentar nuevamente el horror que tanto había tratado de olvidar. Sidney se ve obligada a regresar al epicentro del miedo, donde su vida y la del resto de los involucrados están nuevamente en peligro.