Cuatro animales que han pasado toda su vida en el zoológico de Central Park se embarcan en una aventura inesperada cuando, tras escapar de su cautiverio, terminan en la isla de Madagascar. Alex, el león; Marty, la cebra; Melman, la jirafa, y Gloria, el hipopótamo, han disfrutado de una existencia cómoda y sin preocupaciones dentro de su hogar en el zoológico. Sin embargo, Marty comienza a sentir que su vida carece de emoción y decide huir para explorar el mundo más allá de las rejas. Pronto, sus tres amigos lo siguen, y todos terminan involucrados en una serie de eventos que los llevan más lejos de lo que jamás imaginaron.
Tras ser recapturados y embarcados en un carguero, un accidente hace que se desvíen de su destino y sean dejados varados en Madagascar, una isla remota y salvaje. De repente, estos animales que han vivido en un entorno controlado y seguro se ven obligados a enfrentarse a los peligros y la libertad de la naturaleza. En un lugar completamente desconocido, deben aprender a sobrevivir sin las comodidades del zoológico, lo que les plantea una serie de desafíos y obstáculos inesperados.
A lo largo de su aventura, los cuatro amigos aprenden a adaptarse a su nuevo entorno, mientras ponen a prueba su capacidad para trabajar en equipo y afrontar las dificultades juntos. Aunque cada uno tiene características y personalidades muy distintas, su amistad se fortalece a medida que enfrentan la adversidad, descubriendo en el proceso que la verdadera aventura no está en la huida, sino en aprender a vivir en armonía con lo desconocido.